Jentadueto 2,5mg/1000mg Film Tabl 60

Algemeen Jentadueto mag niet worden gebruikt bij patiënten met diabetes type 1. Hypoglykemie Wanneer linagliptine werd toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat met een achtergrond van metformine, nam de incidentie van hypoglykemie meer toe dan die van placebo. Het is bekend dat sulfonylureumderivaten en insuline hypoglykemie veroorzaken. Voorzichtigheid is dan ook geboden wanneer Jentadueto wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat en/of insuline. Er kan een dosisverlaging van het sulfonylureumderivaat of insuline worden overwogen (zie rubriek 4.2). Hypoglykemie is niet vastgesteld als bijwerking voor linagliptine, metformine of linagliptine plus metformine. In klinische onderzoeken waren de incidentiepercentages van hypoglykemie vergelijkbaar laag bij patiënten die linagliptine in combinatie met metformine gebruikten en bij patiënten die alleen metformine gebruikten. Lactaatacidose Lactaatacidose, een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie, treedt het vaakst op bij acute verslechtering van de nierfunctie of cardiopulmonale ziekte of sepsis. Accumulatie van metformine treedt op bij acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose. In het geval van dehydratie (ernstige diarree of braken, koorts of verminderde vochtinname) dient metformine tijdelijk gestaakt te worden en wordt de patiënt aanbevolen contact op te nemen met een zorgverlener. Geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren (zoals antihypertensiva, diuretica en NSAID's) dienen met voorzichtigheid gestart te worden bij patiënten die met metformine behandeld worden. Andere risicofactoren voor lactaatacidose zijn overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten en aandoeningen die geassocieerd worden met hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die tot lactaatacidose kunnen leiden (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Patiënten en/of verzorgers dienen geïnformeerd te worden over het risico op lactaatacidose. Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, asthenie en hypothermie gevolgd door coma. Bij vermoedelijke symptomen dient de patiënt te stoppen met het innemen van metformine en direct medische hulp te zoeken. Diagnostische laboratoriumbevindingen zijn een verlaagde bloed pH (<� 7,35), een verhoogde plasmalactaatspiegel (> 5 mmol/l) en een verhoogde 'anion gap' en lactaat/pyruvaatverhouding. Patiënten met een bekende of vermoede mitochondriale ziekte Bij patiënten van wie bekend is dat ze een mitochondriale ziekte hebben, zoals het MELAS‑syndroom (mitochondriale encefalopathie met lactaatacidose en beroerteachtige episodes) en van moederszijde geërfde diabetes en doofheid (maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), wordt metformine niet aanbevolen vanwege het risico op exacerbatie van lactaatacidose en neurologische complicaties die kunnen leiden tot verergering van de ziekte. Bij tekenen en symptomen die het MELAS‑syndroom of MIDD doen vermoeden na inname van metformine, moet de behandeling met metformine onmiddellijk worden gestaakt en moet onmiddellijk een diagnostische evaluatie plaatsvinden. Toediening van een joodhoudend contrastmiddel Intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastmiddelgeïnduceerde nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose als gevolg. Metformine dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek en mag niet worden hervat tot ten minste 48 uur daarna, op voorwaarde dat de nierfunctie opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden; zie rubrieken 4.2 en 4.5. Nierfunctie De GFR dient te worden bepaald vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna; zie rubriek 4.2. Metformine is gecontra‑indiceerd bij patiënten met een GFR <� 30 ml/min en dient tijdelijk gestaakt te worden bij omstandigheden die de nierfunctie veranderen; zie rubriek 4.3. Hartfunctie Patiënten met hartfalen hebben een groter risico op hypoxie en nierinsufficiëntie. Bij patiënten met stabiel chronisch hartfalen, mag Jentadueto worden gebruikt met regelmatige controle van de hart‑ en nierfunctie. Voor patiënten met acuut en instabiel hartfalen, is Jentadueto gecontra‑indiceerd (zie rubriek 4.3). Chirurgie Metformine moet tijdens een chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie worden stopgezet. De behandeling mag niet eerder dan 48 uur na chirurgie of hervatting van orale voeding hervat worden en op voorwaarde dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden. Ouderen Bij het behandelen van patiënten van 80 jaar en ouder is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.2). Verandering van de klinische status bij patiënten met eerder goed gereguleerde diabetes type 2 Omdat Jentadueto metformine bevat, moet een patiënt met eerder goed gereguleerde diabetes type 2 met Jentadueto die afwijkende laboratoriumwaarden krijgt of klinisch ziek wordt (vooral vage en slecht gedefinieerde ziekte), direct worden onderzocht op aanwijzingen voor ketoacidose of lactaatacidose. Dit onderzoek moet bestaan uit elektrolyten en ketonen in serum, bloedglucose en (indien geïndiceerd) de pH van het bloed, lactaat‑, pyruvaat‑ en metforminespiegels. Bij beide vormen van acidose moet de behandeling met Jentadueto direct worden stopgezet en moeten andere gepaste corrigerende maatregelen worden ingesteld. Acute pancreatitis Gebruik van DPP‑4‑remmers is in verband gebracht met een risico op het ontwikkelen van acute pancreatitis. Acute pancreatitis is waargenomen bij patiënten die linagliptine gebruikten. In een onderzoek naar de cardiovasculaire en renale veiligheid (CARMELINA) met een mediane observatieperiode van 2,2 jaar, werd onafhankelijk beoordeelde acute pancreatitis gerapporteerd bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met linagliptine en bij 0,1% van de patiënten die werden behandeld met placebo. Patiënten dienen op de hoogte gebracht te worden van de karakteristieke symptomen van acute pancreatitis. Als pancreatitis wordt vermoed, dient de behandeling met Jentadueto gestaakt te worden; als acute pancreatitis wordt bevestigd, mag de behandeling met Jentadueto niet worden hervat. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis moet voorzichtigheid worden betracht. Bulleus pemfigoïd Bulleus pemfigoïd is waargenomen bij patiënten die linagliptine gebruikten. In het CARMELINA‑onderzoek werd bulleus pemfigoïd gerapporteerd bij 0,2% van de patiënten die werden behandeld met linagliptine en niet bij de patiënten die placebo kregen. Als bulleus pemfigoïd wordt vermoed, dient Jentadueto te worden gestaakt. Vitamine B12 Metformine kan de vitamine B12‑spiegels verlagen. Het risico op lage vitamine B12‑spiegels neemt toe bij een stijgende dosis metformine, een langere behandelingsduur en/of bij patiënten met risicofactoren waarvan bekend is dat ze vitamine B12‑deficiëntie veroorzaken. Indien vitamine B12‑deficiëntie (zoals anemie of neuropathie) wordt vermoed, moeten de serumspiegels van vitamine B12 worden gecontroleerd. Periodieke vitamine B12‑controle kan nodig zijn bij patiënten met risicofactoren voor vitamine B12‑deficiëntie. Behandeling met metformine moet worden voortgezet zolang deze wordt verdragen en niet gecontra‑indiceerd is, en er moet een passende corrigerende behandeling van vitamine B12‑deficiëntie worden gegeven in overeenstemming met de huidige klinische richtlijnen.

Diabetes mellitus type 2

• Als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering van de glucoseregulering bij volwassen patiënten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximaal verdraagbare dosis van metformine alleen, of patiënten die al behandeld worden met een combinatie van linagliptine en metformine
• In combinatie met een sulfonylureumderivaat (een zogenaamde drievoudige combinatiebehandeling), als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, bij patiënten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximaal verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Dit onderzoek is echter wel uitgevoerd met de individuele werkzame stoffen, namelijk linagliptine en metformine. Gelijktijdige toediening van meerdere doses linagliptine en metformine had bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten geen betekenisvolle wijziging van de farmacokinetiek van linagliptine of metformine tot gevolg.

Linagliptine In‑vitrobeoordeling van interacties Linagliptine is een zwak competitieve en een zwakke tot matige mechanismegebaseerde remmer van CYP‑iso‑enzym CYP3A4, maar remt geen andere CYP‑iso‑enzymen. Linagliptine is geen inductor van CYP‑iso‑enzymen.

Linagliptine is een substraat van P‑glycoproteïne en remt P‑glycoproteïnegemedieerd transport van digoxine met lage potentie. Op basis van deze resultaten en in vivo onderzoek naar interacties wordt het onwaarschijnlijk geacht dat linagliptine interacties veroorzaakt met andere P‑gp‑substraten.

In vivo beoordeling van interacties Effecten van andere geneesmiddelen op linagliptine De hieronder beschreven klinische gegevens duiden erop dat de kans op klinisch betekenisvolle interacties door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen laag is.

Metformine: Gelijktijdige toediening van meervoudige driemaal daagse doses van 850 mg metforminehydrochloride met 10 mg linagliptine eenmaal daags leidde niet tot een klinisch betekenisvolle wijziging van de farmacokinetiek van linagliptine bij gezonde proefpersonen.

Sulfonylureumderivaten: De steady state farmacokinetiek van 5 mg linagliptine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 1,75 mg glibenclamide (glyburide).

Ritonavir: Gelijktijdige toediening van een enkelvoudige orale dosis van 5 mg linagliptine en meervoudige orale doses van 200 mg ritonavir, een sterke remmer van P‑glycoproteïne en CYP3A4, verhoogde de AUC en Cmax van linagliptine met respectievelijk circa een factor twee en een factor drie. De concentratie van de ongebonden verbinding, die bij de therapeutische dosis van linagliptine gewoonlijk minder dan 1% bedraagt, werd 4‑5 maal verhoogd bij gelijktijdige toediening met ritonavir. Uit simulaties van steady state plasmaconcentraties van linagliptine met en zonder ritonavir bleek dat de toename in blootstelling niet gepaard gaat met een toegenomen accumulatie. Deze veranderingen in de farmacokinetiek van linagliptine werden niet als klinisch relevant beschouwd. Daarom worden er geen klinisch relevante interacties verwacht met andere P‑glycoproteïne‑/CYP3A4‑remmers.

Rifampicine: Meervoudige gelijktijdige toediening van 5 mg linagliptine met rifampicine, een sterke inductor van P‑glycoproteïne en CYP3A4, leidde tot een verlaagde steady state AUC en Cmax van linagliptine met respectievelijk 39,6% en 43,8% en een met circa 30% verlaagde DPP‑4‑remming bij de dalconcentratie. Volledige werkzaamheid van linagliptine in combinatie met sterke P‑gp‑inductoren wordt daarom wellicht niet bereikt, met name niet bij lange‑termijntoediening. Er is geen onderzoek uitgevoerd naar gelijktijdige toediening met andere sterke inductoren van P‑glycoproteïne en CYP3A4, zoals carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne.

Effecten van linagliptine op andere geneesmiddelen In klinisch onderzoek, zoals hieronder beschreven, liet linagliptine geen klinisch relevant effect zien op de farmacokinetiek van metformine, glyburide, simvastatine, warfarine, digoxine of orale anticonceptiva; hieruit blijkt in vivo dat er met linagliptine weinig interacties te verwachten zijn met substraten van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P‑glycoproteïne en organisch kation‑transporter (OCT).

Metformine: Gelijktijdige toediening van meervoudige dagelijkse doses van 10 mg linagliptine met 850 mg metforminehydrochloride, een OCT‑substraat, had geen relevant effect op de farmacokinetiek van metformine bij gezonde proefpersonen. Linagliptine is daarom geen remmer van OCT‑gemedieerd transport.

Sulfonylureumderivaten: Gelijktijdige toediening van meervoudige orale doses van 5 mg linagliptine en een enkelvoudige orale dosis van 1,75 mg glibenclamide (glyburide) leidde tot een klinisch niet‑relevante daling met 14% van zowel de AUC als de Cmax van glibenclamide. Aangezien glibenclamide voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C9, ondersteunen deze gegevens ook de conclusie dat linagliptine geen CYP2C9‑remmer is. Klinisch betekenisvolle interacties worden niet verwacht met andere sulfonylureumderivaten (bijv. glipizide, tolbutamide en glimepiride) die net als glibenclamide voornamelijk worden geëlimineerd door CYP2C9.

Digoxine: Gelijktijdige toediening van meervoudige dagelijkse doses van 5 mg linagliptine met meervoudige doses van 0,25 mg digoxine had geen effect op de farmacokinetiek van digoxine bij gezonde proefpersonen. Linagliptine is daarom in vivo geen remmer van P‑glycoproteïnegemedieerd transport.

Warfarine: Meervoudige dagelijkse doses van 5 mg linagliptine leidden niet tot een wijziging van de farmacokinetiek van S(‑)‑ of R(+)‑warfarine, een substraat van CYP2C9, toegediend in een enkelvoudige dosis.

Simvastatine: Bij gezonde proefpersonen hadden meervoudige dagelijkse doses linagliptine een minimaal effect op de steady state farmacokinetiek van simvastatine, een gevoelig substraat van CYP3A4. Na gelijktijdige toediening van een supratherapeutische dosis van 10 mg linagliptine met dagelijks 40 mg simvastatine gedurende 6 dagen was de plasma‑AUC van simvastatine toegenomen met 34% en de plasma‑Cmax met 10%.

Orale anticonceptiva: Gelijktijdige toediening met 5 mg linagliptine leidde niet tot wijziging van de steady state farmacokinetiek van levonorgestrel of ethinylestradiol.

Metformine Combinatie die bijzondere voorzorgsmaatregelen voor gebruik vereist Glucocorticoïden (systemische en lokale behandeling), bèta‑2‑agonisten en diuretica hebben een intrinsieke bloedglucoseverhogende werking. De patiënt moet hierover worden geïnformeerd en de bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, vooral in het begin van de behandeling met deze geneesmiddelen. Zo nodig moet de dosis van het bloedglucoseverlagende geneesmiddel worden aangepast tijdens behandeling met het andere geneesmiddel en bij het staken van die behandeling.

Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op lactaatacidose kan verhogen, bijv. NSAID's, inclusief selectieve cyclo‑oxygenase (COX)‑II‑remmers, ACE‑remmers, angiotensine II‑receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer met dergelijke producten gestart wordt in combinatie met metformine, is zorgvuldige monitoring van de nierfunctie noodzakelijk.

Organische kation‑transporters (OCT) Metformine is een substraat van zowel OCT1‑ als OCT2‑transporters. Gelijktijdig gebruik van metformine met

OCT1‑remmers (zoals verapamil) kan de werkzaamheid van metformine verminderen. OCT1‑inductoren (zoals rifampicine) kan gastro‑intestinale absorptie en werkzaamheid van metformine verhogen. OCT2‑remmers (zoals cimetidine, dolutegravir, ranolazine, trimethoprim, vandetanib, isavuconazol) kan de renale eliminatie van metformine verminderen en zo leiden tot een verhoging van de metformine plasmaconcentratie. Remmers van zowel OCT1 als OCT2 (zoals crizotinib, olaparib) kunnen de werkzaamheid en de renale eliminatie van metformine veranderen.

Daarom is voorzichtigheid geboden, vooral bij patiënten met nierinsufficiëntie, wanneer deze geneesmiddelen samen met metformine worden toegediend, omdat de metformine plasmaconcentratie kan toenemen. Indien nodig kan een dosisaanpassing overwogen worden, aangezien OCT‑remmers/‑inductoren de werkzaamheid van metformine kunnen veranderen.

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen Alcohol Alcoholintoxicatie wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op lactaatacidose, met name in het geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie.

Joodhoudende contrastmiddelen Jentadueto moet voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek stopgezet worden en mag pas ten minste 48 uur erna hervat worden, op voorwaarde dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Jentadueto kan de zeer zeldzame (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers), maar ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken (zie rubriek 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?'). Als dit gebeurt, moet u direct stoppen met het gebruik van Jentadueto en onmiddellijk contact opnemen met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, aangezien lactaatacidose tot coma kan leiden.

Sommige patiënten hadden last van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis; frequentie 'zelden', kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers). STOP met het innemen van Jentadueto en neem onmiddellijk contact op met een arts als u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt: - Aanhoudende en ernstige pijn in de buik (maagstreek), die uit kan stralen naar de rug, alsook

misselijkheid en overgeven, omdat dit een aanwijzing kan zijn voor een ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis).

Andere bijwerkingen van Jentadueto zijn onder andere: Sommige patiënten hebben allergische reacties (frequentie 'zelden') gekregen, welke ernstig kunnen zijn, waaronder piepen bij het ademen en kortademigheid (bronchiale hyperreactiviteit; frequentie 'soms' (kan voorkomen bij minder 1 op de 100 gebruikers)). Sommige patiënten kregen last van huiduitslag (frequentie 'soms'), huiduitslag met hevige jeuk (netelroos) en vorming van bultjes (galbulten) (urticaria; frequentie 'zelden'), en zwelling van het gezicht, de lippen, de tong en de keel, wat kan leiden tot problemen met ademen of slikken (angio-oedeem; frequentie 'zelden'). Als u een of meer van de hierboven genoemde ziekteverschijnselen krijgt, moet u stoppen met het innemen van Jentadueto en direct contact opnemen met uw arts. Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van uw allergische reactie en een ander geneesmiddel voor uw diabetes voorschrijven.

Sommige patiënten hebben tijdens het gebruik van Jentadueto de volgende bijwerkingen gekregen: - Vaak (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers): diarree, verhoogde

enzymconcentratie in het bloed (lipase verhoogd), misselijkheid - Soms: ontstoken neus of keel (nasofaryngitis), hoesten, verlies van eetlust (verminderde eetlust), overgeven, verhoogde enzymconcentratie in het bloed (amylase verhoogd), jeuk (pruritus)

• Zelden: blaarvorming van de huid (bulleus pemfigoïd).

• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in"Samenstelling" vermelde hulpstoffen.
• Diabetische ketoacidose, diabetisch pre-coma.
• Nierfalen of nierdisfunctie (creatinineklaring • Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen beïnvloeden zoals: dehydratie, ernstige infectie, shock.
• Aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken (met name acute aandoeningen, of verslechtering van chronische aandoeningen), zoals gedecompenseerd hartfalen , respiratoir falen, recent myocardinfarct, shock.
• Leverinsufficiëntie, acute alcoholintoxicatie, alcoholisme.

Volwassenen

• 2 tabletten per dag

Toedieningswijze

• Bij de maaltijd te worden ingenomen om de gastro-intestinale bijwerkingen van metformine te verminderen